Hormonaktivität in der Brustdrüse

Dieses Paper komprimiert aus einer Vielzahl von Studien Wissen um die Entwicklung von Milchdrüsen bei Mäusen und analog dazu der Brustdrüsenentwicklung am Menschen. Hierbei ist zu beachten, dass das Drüsengewebe für das Brustwachstum eine weitaus wichtigere Rolle spielt als zum Beispiel die Fettansammlung in der Brust. Die Entwicklung der Drüsen, unterteilt in duktales Wachstum und duktale Verzweigung, ist von verschiedenen Faktoren abhängig. Zu den vielversprechendsten Kandidaten gehören die Hormone 17β-Östradiol, Progesteron und Prolaktin in Verbindung mit Wachstumshormon.

Obwohl die Brustdrüsen schon vor der Geburt wachsen und sich verzweigen, der Fötus im Mutterleib hohen Spiegeln maternaler Hormone, u.A. Östrogenen, ausgesetzt ist und entsprechende Rezeptoren-Expression vorhanden ist, findet bis zur Pubertät kein äußerlich erkennbares Brustwachstum statt. Es gibt also noch weitere Faktoren.

Die Wirkung von Hormonen wurde getestet, indem Mäusen Drüsengewebe eingesetzt wurde, denen die Rezeptoren für jeweils einen der Kandidaten fehlten. Aus den Unterschieden in der Entwicklung der jeweiligen Gewebeproben im Vergleich zu den Wildtyp-Drüsen in derselben Maus wurde dann auf die Rolle des jeweiligen Hormons geschlossen. Die ermittelten Wirkungen waren diese:

  • Östradiol wird für jeden Aspekt des Brustwachstums benötigt. Fehlt dieses, bewirken die anderen Hormone nichts. Außerdem spielt es eine bedeutende Rolle in der Entwicklung des Bindegewebes (Stroma), der Verzweigung der Milchdrüsen und des Deckgewebes (Epithel) an den Innenwänden der Drüsen. Welche der Aufgaben Östradiol erfüllt hängt davon ab, an welchem der zwei bekannten Östrogenrezeptortypen, ERα und ERβ, es andockt.
  • Progesteron bewirkt eine Verzweigung der Drüsen und die Ausbildung von Alveolen, millimetergroße Säckchen an den Enden der Milchgänge.
  • Prolaktin spielt ebenfalls in der Alveolenbildung eine Rolle, welche ohne dieses Hormon ausbleibt.
  • Wachstumshormon scheint zum einen an der Ausbildung des Stroma mitzuwirken, sorgt aber auch dafür, dass die Leber insulinänliche Wachstumsfaktoren ausschüttet, welche wiederum für die Drüsenentwicklung in der Brust wichtig sind.

Diese Hormone wirken, indem sie an sogenannten Rezeptoren andocken. Rezeptoren sind Moleküle, welche sich im Zytoplasma einer Zelle oder der Oberfläche der Zellmembran befinden können. Ein Molekül, welches an einem Rezeptor andocken kann (z.B. ein Steroidhormon), wird als Ligand bezeichnet. Kommt eine Verbindung zwischen Rezeptor und Ligand zustande, bewegt sich die Struktur in das innere des Zellkerns, wo sie sich direkt an ein Gen heften und so dessen Auslesen und dessen Expression aktivieren oder verhindern kann.

Alles in allem wird ein Bild gezeichnet, welches zeigt, dass Östrogene, Progesteron und Prolaktin nacheinander in Synergie wirken: Während der Pubertät steigen zuerst die Östrogenlevel und bereiten den Weg für die Progesteron-Signalpfade (estrogen priming). Ein Progesteronzyklus sorgt dann für die weitere Verzweigung des Drüsengewebes. Und im Verlauf der Schwangerschaft sorgt dann Prolaktin für eine weitere Alveolengenese und der Bildung von milchbildenden Zellen in deren Inneren.

Dies ist natürlich nur eine stark vereinfachte Darstellung. In der Realität sind zu jedem Zeitpunkt sämtliche Hormone, wenn auch in variierenden Konzentrationen, vorhanden. Außerdem gibt es Hinweise, dass auch Schilddrüsenhormone und Vitamin D (siehe unten) relevant sind.

Es besteht außerdem noch die nicht untersuchte Möglichkeit, dass Prolaktin schon in früheren Es besteht außerdem noch die nicht untersuchte Möglichkeit, dass Prolaktin schon in früheren Stadien in Synergie mit Östradiol und Progesteron wirkt, indem zum Beispiel mehr Östrogenrezeptoren freigesetzt (expressioniert) werden, was das duktale Wachstum der Brustdrüsen unterstützen könnte.

In Zellen, in denen Rezeptoren für Steroide wie z.B. Östrogene, Progesteron oder Testosteron vorkommen, treten auch andere Moleküle auf, die sogenannten Koregulatoren. Man unterscheidet zwischen Koaktivatoren und Korepressoren. Sie können durch Aktivierung oder Deaktivierung ganze funktionelle Gruppen von Genen (z.B. für Fortpflanzung, Wachstum oder Stoffwechsel) feinabstimmen und spielen wichtige Rollen in der Chromatinmodifikation, der Initiierung von DNA-Transskriptionen, dem RNA-Splicing und sogar für Funktionen der Messenger-RNA und dem Zelltod.

Es gibt Interaktionen zwischen Zellkernrezeptoren (NR, nuclear receptors) und einigen Koregulatoren, wobei es Anzeichen gibt, dass ein hoher Anteil dieser in die Entstehung von Brustkrebs involviert ist. Allerdings ist die wahre Komplexität der Wirkungen und Wechselwirkungen immer noch nicht erfasst und Bestandteil der Forschung. Ein hoher Umfang an Möglichkeiten für sogenannte "posttranslationale Modifikationen" also nachträglichen Veränderungen an Proteinen, welche bereits in der Zelle synthetisiert wurden, macht das Verständnisproblem noch komplexer. Mögliche Rollen im "normalen"Wachstumsprozess werden in diesem Paper für Koregulatoren nicht besprochen.

Abschließend gibt das Paper einen Ausblick auf die Analysemöglichkeiten, welche durch moderne Technik wie FACS  geboten wird und betont noch einmal, dass der aktuelle Wissensstand bei weitem noch nicht die komplette Vielfalt der Wirkmechanismen zwischen Hormonen, Zellkernrezeptoren und Koregulatoren abdeckt. Außerdem besteht die nächste Herausforderung darin, die Übertragbarkeit der detaillierten Erkenntnisse aus den Tierversuchen auf den Menschen zu ermitteln.

 

 

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